2005年大S自己創作的《美容大王》一書在中國內地、台灣上市出售。據統計《美容大王》在內地、台灣熱賣並已突破80萬本

2006年5月26日主演由導演蘇照彬執導的台灣驚悚電影《詭絲》，該影片入圍坎城電影節“官方正式觀摩影片”單元，成為中國台灣地區唯一獲得大會官方提名的科幻驚悚電影。

2007年《轉角遇到愛》上映，大S與羅志祥出色的演技使這部偶像劇受到好評，並在嘉興新聞綜合頻道創開播前三天的“收視冠軍”，取得平均收視率為9.1的佳績，而該劇也成為年度合拍偶像劇領域的“收視冠軍”同年《美容大王2·揭發女明星》出版發行。

2007年大小S再次合作主持美食節目《大小愛吃》（備

2008年在動作電影《保持通話》中徐熙媛飾演單親媽媽Grace王海晴

2008年大S拍攝《愛的發聲練習》，同年7月5日，第19屆台灣金曲獎流行類頒獎禮於19時在台北小巨蛋舉行，陶晶瑩、大S、小S、侯佩岑共同主持了頒獎典禮。8月24日《舞林大道》開始播出，由黑人陳建州及大S徐熙媛擔當主持。9月28日電影《保持通話》上映，上映4天就取得了300多萬港幣的票房，同時香港英皇為《保持通話》辦慶功宴，並為大S報名香港金像獎的最佳女主角。11月5日由王晶執導、劉德華、大S、徐嬌、賀軍翔領銜主演的科幻警匪片《未來警察》在香港舉行開機儀式，大S在影片中與劉德華演繹一段穿越時空的感情。11月21日電影《愛的發聲練習》在台灣上映。

2009年徐熙媛、古天樂主演喜劇《大內密探零零狗》，

身份宣傳環保理念，在中央美院大S展示了COTTON USATM “Natural World”限量版作品，該作品每售出一件，部分收益會直接捐給中華環境保護基金會，用於環保慈善。6月獲善待動物組織網站，公布成為《2009年亞洲最性感素食女藝人》。7月20日台灣偶像劇《泡沫之夏》殺青，劇中主演大S、黃曉明等參加劇組21日在台北舉辦的殺青酒會。7月30日古裝喜劇《大內密探靈靈狗》在全國各大影院上映，該片由王晶自編自導，演員陣容有古天樂、大S、吳君如以及佟大為、小宋佳等藝人，上映一周票房直逼6000萬人民幣，成為2009年暑期唯一破億華語片，並摘獲2009年中國大陸暑期檔華語片冠軍。10月6日正值大S徐熙媛33歲的生日，她與謝霆鋒籌劃拍攝愛情故事影片《全城熱戀》中一場駕駛機車怒掟頭盔的戲份。11月3日主演楊紫瓊、徐熙媛、余文樂等藝人出席了投資1200萬美元的武俠電影《劍雨江湖》的開機儀式，徐熙媛在影片中扮演女殺手。 11月26日台灣演員徐熙媛在北京為善待動物組織（PETA）的全新廣告揭幕，在廣告中大S與一隻小雞依偎在一起，主題標語為“愛她，愛素食。” 12月21日徐熙媛為瑞士護膚品牌Suisse Programme代言並拍攝電視廣告，片中大S化身奧斯卡巨星，身著義大利Blumarine的華麗盛裝亮相。

2010年1月劉德華、徐熙媛主演的《未來警察》原定在2009年12月25日上映，推遲到2010年2月5日。同月徐熙媛為善待動物組織拍攝的第二輯素食廣告

大S聯同吳尊、韓庚、洪金寶等現身上海電影節，為電影《大武生》造勢。 6月18日晚大S出席了北京紅星美凱龍家具品牌的25周年慶典活動，而大S和妹妹小S的共同亮相成為了慶典晚會的亮點。6月21日徐熙媛姐妹在台灣出席舒摩爾代言活動。6月30日瑞士制表品牌天梭代言人徐熙媛亮相現場，為“瓷藝”腕錶揭幕，同時為南京中央商場專賣店剪彩。7月1日貝邇2011年秋冬新品發布會在深圳大梅沙海景酒店召開，形象代言人徐熙媛身著橘色露肩禮裙出席發布會現場。7月12日大S參與拍攝歌手蘇見信的MV《黎明之前》，與蘇見信一起上演末日愛戀。 9月5日大S與電影主創韓庚、吳尊、洪金寶、劉謙在北京出席《大武生》首映禮。2012年6月21日參演的影片《車手》在香港連續2周榮獲票房冠軍。

2012年3月22日徐熙媛現身台北，出席了菲拉格慕 (Salvatore Ferragamo) 在台北新光三越信義A4館舉行的開幕酒會，隨後又參加在W Hotel舉辦的2012年春夏女裝發表會。同年9月大S代言阿依蓮2012年秋季新品女裝。12月美國電影網站《TC Candler》公布年度全球“百大最漂亮面孔女星”，徐熙媛入圍榜單，名列8