陳佩斯從國小到中學學習都很差，考試成績幾乎門門不及格，父親陳強連打帶罵也是無濟於事。十五歲時陳佩斯終於可以不用學習了，因為文革的到來，父親陳強被打成黑幫，陳佩斯也隨著上山下鄉的洪流來到了內蒙古插隊。他所在的建設兵團是一個沙漠地區，生活環境條件很艱苦，知青們要自力更生，自己種地吃飯，自己蓋房子。陳佩斯上房泥可是一把好手，用鐵鍬往上扔泥，上下翻飛，陳佩斯在這片不毛之地度過了人生中難忘的四年。

為吃飽飯成為專業演員－－陳佩斯在兵團里總是吃不飽，於是他打起了報考藝術團體的主意。他先後報考了北京軍區文工團、總政話劇團，然而都沒錄取，原因他是陳強的兒子，當時陳強黑幫的帽子還沒有摘掉。陳佩斯的事讓著名電影演員田華知道了，碰巧八一廠準備招收新學員，於是她叫陳佩斯去試試。其實陳佩斯為什麼考八一廠呢？原因很簡單，就三個字：吃飽飯。肚子裡沒有油水的陳佩斯進廠後猛吃，一手能抓五個大饅頭，再加上一盤六分錢的洋白菜，陳佩斯就這樣一天吃三頓。

父親陳強，中國著名電影表演藝術家。魯迅藝術學院戲劇系畢業，後在北京電影學校表演專修班學習。曾出演歌舞劇《白毛女》、《紅色娘子軍》、《三年早知道》、《父與子》、《瞧這一家子》、《橋》、《魔術師的奇遇》、《鬼子來了》、《再見最愛的人》。於1962年獲第一屆電影百花獎最佳男配角獎，1964年獲印度尼西亞第三屆亞非電影節最佳男演員獎等許多獎項。2008年獲得大眾電影百花獎終身成就獎。2009年獲得“經典電影形象”大獎。2012年6月26日21時38分陳強在京逝世，享年94歲。陳強老先生逝世後榮獲華鼎獎“2012中國電影終身成就大獎”。 

 1984年春節晚會上，陳佩斯與朱時茂合作演出小品《吃麵條》，成為春晚舞台上的經典，他倆也成為小品舞台上的一對“絕配”組合。之後他們又合作了《拍電影》、《羊肉串》、《主角與配角》《警察與小偷》等作品。

1991年組建大道影業公司，共拍攝了五部電影、一部十集電視劇、一部26集短劇、一部賀歲電影，其票房和收視率均名列前茅。

1998年，兩人在合作完小品《王爺與郵差》之後便告別了春晚舞台。

1998年，意氣風發的陳佩斯帶著新小品準備為次年的春節晚會排練。排練前，他要求導演在小品中使用高科技魔術和電影蒙太奇手法，以滿足觀眾求新求變的要求，但導演沒同意。為此，陳佩斯以“觀念存在衝突”為由，說服朱時茂，兩人決定不參加1999年春節聯歡晚會。

不久，陳佩斯發現央視下屬的中國國際電視總公司擅自出版發行了自己的《吃麵條》，《警察與小偷》等8個小品的VCD光碟。陳佩斯和朱時茂將中國國際電視總公司訴訟法律，最終中國國際電視總公司賠償他們16萬侵權金。

此事一經媒體報導，引發了“央視封殺風波”，直接導致他和央視矛盾激化，陳佩斯被推到風口浪尖上，幾乎一夜之間，許多演出單位和各大電視台不再追捧他，他再也沒有接到與廣電系統有關的演出邀請，沒有商演收入的維繫，他的影視公司只好宣布倒閉了！

1999年春節，多年一直是春晚當紅明星的陳佩斯只好窩在家裡和老婆一起看春節聯歡晚會，看在螢幕上熱鬧的演出，他禁不住黯然神傷，舞台上沒有了他和朱時茂的身影，沒有了掌聲……半晌，陳佩斯傷心的哭了。

陳佩斯的生活漸漸的走到了低谷，這時候的陳佩斯幾乎是一貧如洗了。

1999年，五一期間，在妻子王燕玲的策劃下，他們在北京郊的一個叫延慶縣井莊鎮西三杈的深山承包了萬畝荒地。他們在那裡種植起了石榴，並把這裡當做了以後生活寄託。

就這樣，陳佩斯在絕望中總算看到了一線希望，和妻子成了一對農民夫妻。轉眼間兩年過去了，辛勤的付出有了回報，速成的經濟型樹種變成了搶手的木材，果樹也開始掛果，收購的貨車開到了山腳下。兩年的時間陳佩斯夫婦收穫30萬元。

當經濟情況好了之後，陳佩斯又不安了。知夫莫如妻。王燕玲把這30萬元錢和以前買荒山剩下的5萬元一起給了陳佩斯，告訴他這是重開影視公司的首筆資金，她讓陳佩斯放心地去打拚。

2001年的春天，天降瑞雪，雪地上動物清晰的腳爪給陳佩斯帶來新的生活挑戰。他拿了僅有的35萬元作為本錢，開始了他的話劇生涯。

功夫不負有心人，不久話劇《託兒》在北京上演，上座率達到95%，在北京連續演出10場後，開始了全國巡演，演出場次達到30多場。

2001年底，第一部舞台喜劇《託兒》，在全國各地連續演出達120場，觀眾多達17萬人，票房近4000萬元，創造了當今話劇界無法超越的神話。

2003年，第二部舞台喜劇《親戚朋友好算帳》熱鬧上檔。一年內在全國演出近60場，觀眾達8萬人之多。

2004年底，第三部舞台喜劇《陽台》先後推出了四川方言版、國語版、雲南方言版以及上海戲劇學院教學版，三種語言版本共演出近137場。該劇於2007年10月28日在北京海淀劇院完美落幕。

2006年，他的淨利潤達到了2000萬元。

2008年他又創作了話劇《阿斗》在北京上演，叫好又叫座。這標誌著他已經從小品演員成功的轉為話劇明星。

隨後他開始國內巡演，上海、杭州、南京等地都取得了輝煌的票房。

2010年，陳佩斯自編自導的話劇《老宅》在北京BTV大劇院上演，再次引起轟動，隨後又開始了他的國內巡演（上海、成都等地）。至此，陳佩斯10年沉寂之迷結束。

2011年11月，陳佩斯出席了“2011北京喜劇藝術節”的啟動儀式。在喜劇節啟動儀式上，陳佩斯被問及是否重登春晚舞台時表示，“我回不去了，不能回到襁褓中去，時光不能倒流。”他透露，此前確實接到春晚導演的邀約簡訊，但因為“沒有檔期”而婉拒。2012年，陳佩斯再次拒絕2013年央視春晚節目組的邀請。
2014年陳佩斯自導自演的喜劇連續劇《好大一個家》各大衛視播出。