1989年，參加“韓國小姐”選美比賽，獲得亞軍，後進入演藝界   。

1991年，參演《黎明的眼睛》   。

1995年，高賢貞與崔民秀、朴相元、李政宰出演了電視劇《沙漏》   。

2004年，高賢貞復出，與池珍熙、趙寅成主演愛情劇《春日》，飾演一位患有失語症的美麗少女，和趙寅成談起了名副其實的“姐弟戀”。同年，高賢貞成為了通訊公司的品牌代言人，簽下了10億韓元的契約   。

2005年，高賢貞與千正明主演了由權錫璋執導的愛情喜劇《狐狸啊，你幹啥呢》，在劇中，高賢貞剪短了頭髮，飾演一個對愛情充滿幻想的高齡三流雜誌女記者，和千正明飾演的汽車工人相遇產生了色彩斑斕的愛情故事   。

2006年，主演了由洪尚秀執導的愛情喜劇《海邊的女人》，獲得第43屆韓國百想藝術大賞和第44屆大鐘獎最佳新人女演員獎   。

2007年，高賢貞與河正宇主演刑事劇《H.I.T》，飾演HOT女刑警隊長，劇中中性化的裝扮，高大的嗓門，不拘小節又柔中帶剛的形象讓高賢貞的角色更加立體生動   。

2008年，高賢貞轉投以主持人為主的Workwonders經紀公司，開始了主持方向的努力   。同年，參加了《黃金漁場》，開闢自己綜藝的道路   。

2009年，與嚴泰雄出演《善德女王》，飾演與女王爭奪權力的死對頭美室宮主，獲得第46屆韓國百想藝術大賞電視類獎項最佳女演員獎提名   。同年，與崔智友、金玉彬、金敏熙、李美淑出演影片《女演員們》   。

2010年，高賢貞與李秀景、權相宇主演了由朴人權大畫家的漫畫原作改編的電視劇《大物》，挑戰女性總統角色，該劇講述的是發生在韓國第一任女總統身邊的陰謀與感情故事，劇中的女主角是一個智慧與美貌並重且有領袖風範的人物   。

2011年，出演了由洪尚秀自編自導的影片《北村方向》，扮演了“成俊”的瘋狂影迷，該片講述的是曾經做過電影導演的“成俊”探訪居住在首爾市北村的學長時發生的有趣故事   。

2012年，高賢貞變身主持人，於SBS電視台主持脫口秀節目《Go Show》   。

2013年，高賢貞與李基英主演水木劇《女王的教室》，在劇中飾演一名嚴格對待每一位學生，展現出絕對威嚴的女教師   。

2016年3月，為拍攝全新電視劇《Dear My Friends》前往東歐取景   。

2017年，參演電影《比老虎更可怕的冬日客人》（暫譯）   。

2018年1月，拍攝SBS電視台法庭劇《Return》     。2月8日，因與劇組矛盾，宣布辭演該劇   。

2019年1月，主演KBS月火劇《鄰家律師趙德浩2》   。

個人生活

1995年，事業上順風順水的她突然宣布嫁入豪門，與三星集團會長李健熙的外甥

，時任韓國新世界百貨公司副總裁鄭永振結婚。

2003年11月，延續了8年零六個月的高鄭婚姻走到了終點，離婚後高賢貞分得了15億韓元（相當於1000萬人民幣）財產，但卻失去了一雙兒女撫養權   。